Анальгетическая активность антагониста брадикинина – производного 1,4-бензодиазепин-2-она

Abstract

Цель - изучить анальгетическую активность нового производного 1,4-бензодиазепин-2-она (шифр - PAV-0056) на моделях боли у мышей, противовоспалительное действие при экспериментальном экссудативном воспалении у крыс, а также его потенциальное ульцерогенное действие. Материалы и методы. Производное 1,4-бензодиазепин-2-она, обозначенное шифром PAV-0056, вводили в растворе поливинилпирролидона в желудок 192 мышам стока CD-1 массой тела 20-25 г и 140 крысам стока Sprague Dawley массой тела 250-300 г. Анальгетическую активность соединения PAV-0056 в дозах 0,01; 0,1 и 1 мг/кг изучали у мышей на моделях острой термической боли (тесты «горячая пластина» и отдергивания хвоста при погружении в горячую воду), острой хемогенной боли (формалиновый тест) и висцеральной спастической боли (тест «уксусные корчи»). Противовоспалительное действие PAV-0056 в дозах 0,01; 0,1 и 1 мг/кг исследовали при экспериментальном воспалении, вызванном у крыс субплантарным введением брадикинина и гистамина. Потенциальное ульцерогенное влияние изучали у интактных крыс, которым вещество PAV-0056 в дозах 1 и 50 мг/кг вводили 4 раза. Анальгетический эффект соединения PAV-0056 сравнивали с действием диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг и трамадола в дозе 20 мг/кг, противовоспалительное и возможное ульцерогенное действие - с влиянием диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг. Результаты. В тесте «горячая пластина» соединение PAV-0056 в дозе 0,1 мг/кг увеличивало у мышей время до появления первой болевой реакции на 36%, в дозе 1 мг/кг - на 46% (p менее 0,05). В тесте отдергивания хвоста при погружении в горячую воду соединение PAV-0056 в дозе 1 мг/кг увеличивало латентное время наступления термической боли у мышей на 46% (p менее 0,05). При субплантарном введении формалина соединение PAV-0056 в дозах 0,01-1 мг/кг оказывало выраженное анальгетическое действие, что проявлялось уменьшением на 39-55% количества болевых реакций (p менее 0,05). При внутрибрюшинной инъекции мышам раствора уксусной кислоты соединение PAV-0056 в дозах 0,1 и 1 мг/кг уменьшало количество «корчей» на 46 и 57% соответственно, в дозе 0,1 мг/кг отодвигало наступление первой «корчи» на 21% (p менее 0,05). В экспериментах на крысах соединение PAV-0056 препятствовало развитию экссудативного воспаления, вызванного субплантарным введением брадикинина, и не оказывало противовоспалительного эффекта при гистаминовом воспалении, не вызывало образования язв и кровоизлияний на слизистой оболочке желудка. Заключение. Производное 1,4-бензодиазепин-2-она PAV-0056 в широком диапазоне доз (0,01-1 мг/кг) вызывает выраженную аналгезию на моделях термической, хемогенной, соматической и висцеральной боли, по анальгетической активности не уступает эффекту диклофенака натрия в дозе 10 мг/кг и трамадола в дозе 20 мг/кг. Анальгетическое действие соединения PAV-0056 является селективным, мало зависит от подавления воспалительной экссудации и обусловлено антагонизмом с брадикинином. Это вещество малотоксично и не повреждает слизистую оболочку желудка.

Aim. To study the analgesic effect of a new 1,4-benzodiazepine-2-one derivative (codenamed PAV-0056) in pain models in mice, its anti-inflammatory effect in experimental exudative inflammation in rats, and its potential ulcerogenic effect. Materials and methods. A 1,4-benzodiazepine-2-one derivative (codenamed PAV-0056) was orally administered in polyvinylpyrrolidone (PVP) solution to 192 CD-1 mice weighing 20-25 g and 140 Sprague - Dawley rats weighing 250-300 g. The analgesic effect of the PAV-0056 compound at a dose of 0.01, 0.1, and 1 mg / kg was studied in murine acute thermal pain models (hot plate test, hot water immersion tail-flick test), acute chemogenic pain models (formalin test), and visceral spasticity-related pain models (acetic acid-induced writhing test). The anti-inflammatory effect of PAV-0056 at doses of 0.01, 0.1, and 1 mg / kg was studied in an experimental rat model of inflammation induced by subplantar administration of bradykinin and histamine. The potential ulcerogenic effect was studied in intact rats, who were injected with PAV-0056 at doses of 1 and 50 mg / kg four times. The analgesic effect of the PAV-0056 compound was compared to that of diclofenac sodium at a dose of 10 mg / kg and tramadol at a dose of 20 mg / kg. Its anti-inflammatory and potential ulcerogenic effects were compared to those of diclofenac sodium at a dose of 10 mg / kg. Results. In the hot plate test, the PAV-0056 compound at a dose of 0.1 mg / kg increased response latency in mice by 36%, and at a dose of 1 mg / kg, it increased response latency by 46% (p less 0.05). In the tail-flick test, the PAV-0056 compound at a dose of 1 mg / kg increased response latency to heat stimulation in mice by 46% (p less 0.05). After subplantar administration of formalin, PAV-0056 at doses of 0.01-1 mg / kg had a pronounced analgesic effect, as shown by a decrease in the number of pain responses by 39-55% (p less 0.05). When mice were intraperitoneally injected with an acetic acid solution, the PAV-0056 compound at doses of 0.1 and 1 mg / kg reduced the frequency of writhings by 46 and 57%, respectively; at a dose of 0.1 mg / kg, it delayed the onset of the first writhing by 21% (p less 0.05). In experiments on rats, the PAV-0056 compound prevented the development of exudative inflammation induced by subplantar administration of bradykinin and did not have an anti-inflammatory effect in histamine-induced inflammation. PAV-0056 did not cause formation of gastric ulcers and gastric mucosal bleeding. Conclusion. A 1,4-benzodiazepine-2-one derivative, PAV-0056, has a pronounced analgesic effect in models of thermal, chemogenic, somatic, and visceral pain in a wide range of doses (0.01-1 mg / kg). Its analgesic effects are the same as those of diclofenac sodium at a dose of 10 mg / kg and tramadol at a dose of 20 mg / kg. The analgesic effect of the PAV-0056 compound is selective, depends little on suppression of inflammatory exudation, and is caused by bradykinin antagonism. This substance has low toxicity and does not damage the gastric mucosa.