Комбинации полиморфизмов в регуляторных участках генов цитокинов ассоциированы с диабетической ретинопатией у больных сахарным диабетом 2 типа

Abstract

Диабетическая ретинопатия (ДР) является одной из ведущих причин предотвратимой потери зрения во всем мире. Хроническое воспаление низкой интенсивности и аномальный ангиогенез – важные элементы патогенеза ДР – сопровождаются нарушением баланса цитокинов. Показано, что однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в промоторах генов оказывают влияние на уровень продукции цитокинов в нормальных и патологических условиях. В связи с этим целью данного исследования стал анализ частот комбинаций SNPs, локализованных в промоторах генов цитокинов, у больных сахарным диабетом (СД) 2 типа с наличием и отсутствием ДР. Материал и методы. В исследование включены 201 больной СД 2 типа европеоидного происхождения, в том числе 90 пациентов с непролиферативной или препролиферативной ДР, и 111 пациентов без ДР. Изучены восемь SNPs, локализованных в промоторах генов TNFA (rs1800630, rs1800629, rs361525), IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795) и IL10 (r1800896, rs1800872). В группах больных СД с наличием и отсутствием ДР рассчитана частота встречаемости аллелей, генотипов и их комбинаций, отношение шансов, специфичность. Визуализацию взаимодействий между генами и квартилями гликированного гемоглобина A1c (HbA1c) в виде интерактомной биологической сети осуществляли в программе Cytoscape. Результаты. Выявлены 36 комбинаций SNPs, частоты которых отличались в группах больных с наличием и отсутствием ДР. В комбинациях, ассоциированных с ДР со специфичностью более 99%, наиболее часто выявлялся гомозиготный генотип GG в позиции -174 гена IL6 (rs1800795), генотип СТ в позиции -31 гена IL1B (rs1143627), генотип СС в позиции -592 гена IL10 (rs1800872), генотип СТ в позиции -590 гена IL4 (rs2243250). Высокие уровни HbA1c (более 9,8%) были ассоциированы с комбинациями генотипа СА в позиции -863 TNFA (rs1800630) и с гомозиготными вариантами GG в позициях -238 и -308 TNFA (rs1800629, rs361525). Заключение. В составе генетических комбинаций, ассоциированных с ДР у больных СД 2 типа, присутствует большое число гомозиготных вариантов в полиморфных позициях промоторов генов IL6 (rs1800795), IL1В (rs1143627), TNFА (rs1800630, rs1800629, rs361525), продукты которых вовлечены в регуляцию воспаления и ангиогенеза. Сочетание определенных вариантов генов цитокинов с высоким уровнем HbA1с может являться важным механизмом реализации индивидуальной генетической предрасположенности к развитию ДР.Diabetic retinopathy (DR) is one of the leading causes of avoidable blindness worldwide. Chronic low-grade inflammation and abnormal angiogenesis, which is considered to be principal components of DR pathogenesis, is accompanied by imbalance in cytokine production. It was shown that single-nucleotide polymorphisms (SNPs) in the promoters of cytokine genes affect the cytokine production in normal and pathological conditions. Accordingly, we aimed to assess the frequencies of combinations of SNPs from promoters of cytokine genes in type 2 diabetic subjects with and without DR. Materials and methods: We enrolled 201 caucasian subjects with type 2 diabetes, including 90 ones with non-proliferative or preproliferative retinopathy and 111 subjects without DR. Eight SNPs, located in the gene promoters of TNFA (rs1800630, rs1800629, rs361525), IL1B (rs1143627), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795) and IL10 (r1800896, rs1800872), were investigated. In groups of patients with and without DR, the frequencies of alleles, genotypes and their combinations, odds ratios and specificity were calculated. The networks between genes and quartiles of glycated hemoglobin A1c (HbA1c) were visualized with Cytoscape. Results. We revealed 36 combinations of SNPs with different frequencies in the groups of patients with and without DR. In the combinations associated with DR with a specificity more 99% homozygous GG genotype in position -174 of IL6 (rs1800795), CT genotype in position -31 of IL1B (rs1143627), СС genotype in position -592 of IL10 (rs1800872), CT genotype in position -590 of IL4 (rs2243250) were the most frequently detected variants. High levels of HbA1c (more 9.8%) were associated with combinations of CA genotype in position -863 TNFA (rs1800630) with homozygous variants GG in positions -238 and -308 TNFA (rs1800629, rs361525). Conclusion. Genetic combinations, associated with DR in type 2 diabetic subjects, include homozygous variants in polymorphic positions of the gene promoters of IL6 (rs1800795), IL1B (rs1143627) and TNFA (rs1800630, rs1800629, rs361525). The combinations of the variants of cytokine genes with a high level of HbA1c can be an important mechanism for realizing of individual genetic predisposition to the development of DR.