Селекция пары «донор – реципиент» с учетом эпитопных несоответствий при трансплантации почки

Abstract

Цель. Оценить потенциал селекции пары «донор - реципиент» с учетом количества эпитопных несовпадений. Материалы и методы. Проведено обсервационное ретроспективное когортное исследование, в которое включено 824 совершеннолетних реципиента трупной почки, совместимых по группе крови. Конечной точкой считали утрату трансплантата. В случае смерти реципиента с функционирующим трансплантатом наблюдение подвергали цензурированию. Подсчет количества эпитопных несовпадений (EpMM) проводили с использованием информации из общедоступных ресурсов о популяционной частоте гаплотипов и репертуаре эпитопов с подтвержденной иммуногенностью. Составлялись все возможные сочетания генотипов донора и реципиента, подчитывали вероятность каждого сочетания. Затем для каждого сочетания с ненулевой вероятностью определяли количество эпитопов донора, отсутствующих у реципиента. После этого вычисляли взвешенное среднее EpMM, где весовым коэффициентом была нормированная вероятность появления каждого сочетания. Результаты. Все пары «донор - реципиент» имели HLA несовместимости (HLA MM): 1,9% - 1 HLA MM, 6,7% - 2 HLA MM, 29,9% - 3 HLA MM, 38,5% - 4 HLA MM, 18,1% - 5 HLA MM, 4,9% - 6 HLA MM. Различия в HLA MM влияли на выживаемость трансплантатов: log-rank test p менее 0,0001, Breslow test p менее 0,0001. Медиана (Me) и интерквартильный размах [Q1; Q3] EpMM составили 6 [4; 7], 12 [7,74; 17,25], 18 [14; 22], 24 [20; 30], 30,5 [25; 37] и 36 [26,5; 44,5] для 1, 2, 3, 4, 5 и 6 HLA MM соответственно. Увеличение HLA MM было связано с ростом риска появления донор-специфических анти-HLA антител (ДСА). Отношение рисков (HR) = 1,21 [95%-й доверительный интервал (95%-й ДИ) 0,7; 1,9], 1,71 [95%-й ДИ 1,22; 2,36], 2,04 [95%-й ДИ 1,42; 2,73], 2,25 [95%-й ДИ 1,63; 2,96], 2,59 [95%-й ДИ 2,03; 3,29] при 2, 3, 4, 5 и 6 HLA MM соответственно по отношению к HLA MM = 1. Увеличение EpMM также было связано с ростом риска появления ДСА. HR = 1,66 [95%-й ДИ 1,09; 2,47], 2,1 [95%-й ДИ 1,46; 2,91], 2,41 [95%-й ДИ 1,86; 3,03], 2,61 [95%-й ДИ 2,12; 3,12], 2,77 [95%-й ДИ 2,26; 3,33] при 10-19, 20-29, 30-39, 40-49 и более 50 EpMM соответственно по отношению к EpMM менее 10. Увеличение HLA MM было связано с ростом риска утраты трансплантата. HR = 1,24 [95%-й ДИ 0,7; 2,15], 1,48 [95%-й ДИ 0,86; 2,33], 1,88 [95%-й ДИ 1,32; 2,52], 2,41 [95%-й ДИ 2; 2,93], 2,98 [95%-й ДИ 2,59; 3,46] при 2, 3, 4, 5 и 6 HLA MM соответственно по отношению к HLA MM = 1. Для демонстрации эффективности учета EpMM мы проанализировали выживаемость трансплантатов у пациентов с HLA MM = 4. Выживаемость при 10-24 и 25-43 EpMM различалась статистически значимо, но только на поздних этапах посттрансплантационного периода: logrank test p = 0,0067, Breslow test p = 0,0982. Медиана выживаемости для EpMM 10-24 составила 10,33 [95%-й ДИ 9,05; 11,61] лет, для EpMM 22-43 - 8,67 [95%-й ДИ 7,68; 9,66] лет, HR = 1,537 [95%-йДИ 1,114; 2,12]. При этом главным образом увеличивалась не медиана выживаемости, а доля больных с функционирующим трансплантатом: при 10-24 EpMM через 15 лет 18,28% [95%-й ДИ 8,2; 31,67] трансплантатов функционировало, тогда как при 25-43 EpMM - только 4,75% [95%-й ДИ 0,94; 13,64]. Заключение. В рутинной практике трансплантационного центра с небольшим, обособленным листом ожидания учет эпитопных несоответствий может улучшить результаты трансплантации почки: снизить риск появления донор-специфичных анти-HLA антител и повысить выживаемость трансплантатов. Применение этого метода позволяет дополнительно ранжировать кандидатов на трансплантацию в зависимости от количества эпитопных несовпадений в рамках фиксированного количества HLA несовпадений и выбрать оптимального. Вместе с тем существует теоретическая возможность использования этого метода в качестве альтернативы традиционной оценке тканевой совместимости донора и реципиента. Необходимы дополнительные исследования.

Purpose. To evaluate the potential option of selecting donor-recipient pairs by using the number of epitopemismatches.Materials and methods. An observational cohort study was carried out, which included 824 adult recipients of ABO compatible deceased donor kidneys. The end point was a transplant loss. If a recipient with a functioning graft died, the observation was censored. The number of epitope mismatches (EpMM) was calculated using open source information on the population frequency of haplotypes and the repertoire of epitopes with confirmed immunogenicity. All possible combinations of the donor and recipient genotypes were compiled, and the probability of each combination was calculated. After that, the number of donor epitopes absent in the recipient was calculated for each combination with a non-zero probability, whereupon the weighted mean EpMM was calculated, where the weight coefficient was the normalized probability of occurrence of each combination.Results. All of the donor - recipient pairs had HLA-mismatches (HLA MM): 1.9% of recipients had 1 HLA MM, 6.7% had 2 HLA MM, 29.9% had 3 HLA MM, 38.5% had 4 HLA MM, 18.1% had 5 HLA MM, and 4.9% had 6 HLA MM. The HLA MM impacted graft survival was determined: log-rank test p less 0.0001, Breslow test p less 0.0001. The median values and the interquartile ranges of EpMM were 6 [4; 7], 12 [7.74; 17.25], 18 [14; 22], 24 [20; 30], 30.5 [25; 37] and 36 [26.5; 44.5] for the cases of 1, 2, 3, 4, 5 and 6 HLA MMs, respectively. An increase in HLA MM resulted in a higher risk of developing donor-specific anti-HLA antibodies (DSA). Hazard ratio (HR) = 1.21 [95% confidence interval (CI): 0.7; 1.9], 1.71 [95% CI: 1.22; 2.36], 2.04 [95% CI: 1.42; 2.73], 2.25 [95% CI: 1.63; 2.96], 2.59 [95% CI: 2.03; 3.29] for 2, 3, 4, 5, and 6 HLA MM, respectively, versus HLA MM = 1. An increase in EpMM also resulted in a higher risk of developing DSA. HR = 1.66 [95% CI: 1.09; 2.47], 2.1 [95% CI: 1.46; 2.91], 2.41 [95% CI: 1.86; 3.03], 2.61 [95% CI: 2.12; 3.12], 2.77 [95% CI: 2.26; 3.33] for 10-19, 20-29, 30-39, 40-49 and 50 EpMM, respectively, versus EpMM less 10. An increase in HLA MM was associated with an increased risk of transplant loss. HR = 1.24 [95% CI 0.7; 2.15], 1.48 [95% CI 0.86; 2.33], 1.88 [95% CI 1.32; 2.52], 2.41 [95% CI 2; 2.93], 2, 98 [95% CI 2.59; 3.46] at 2, 3, 4, 5, and 6 HLA MM, respectively, versus HLA MM = 1. An increase in EpMM also was associated with an increased risk of transplant loss. HR = 1.71 [95% CI 1.1; 2.49], 2.11 [95% CI 1.59; 2.68], 2.4 [95% CI 1.96; 2.86], 2.59 [95% CI 2.17; 3.04], 2.71 [95% CI 2.31; 3.15] at 10-19, 20-29, 30-39, 40-49 and more 50 EpMM, respectively, versus EpMM less 10. In order to demonstrate the effectiveness of EpMM accounting, we analyzed graft survival among the patients with 4 HLA MM. With the number of EpMM in the range from 10 to 24 and from 25 to 43 the difference in survival rates was statistically significant, but only at the late stages of the post-transplant period: log-rank test p = 0.0067, Breslow test p = 0.0982. The median survival for EpMM 10-24 was 10.33 [95% CI 9.05; 11.61] years, for EpMM 22-43 - 8.67 [95% CI 7.68; 9.66] years, HR 1537 [95% CI 1.114; 2.12]. At the same time, it was not the median of survival that increased, but the proportion of patients with a functioning graft: at 10-24 EpMM after 15 years, 18.28% [95% CI 8.2; 31.67] grafts functioned, while at 25-43 EpMM only 4.75% [95% CI 0.94; 13.64] functioned. Conclusion. In the routine practice of a transplantation center with a short waiting list of its own, it might be possible to improve the kidney transplant survival as a result of considering epitope mismatches, thus reducing the risk of developing donor-specific anti-HLA antibodies and ensuring a higher graft survival rate. This method can be used for additional ranking of transplantation candidates depending on the number of epitope mismatches within the fixed number of HLA-mismatches and thus select the optimal one. Besides, it is theoretically possible to use this method as an alternative to the traditional donor/recipient histocompatibility evaluation. Additional research is required.